Een nieuwe klasse antikankermedicijnen, genaamd EZH2-remmers, kan de werking van sommige kankerimmunotherapieën aanzienlijk verbeteren.
De link naar het originele, Engelstalige artikel, staat onderaan deze blog.
December 6, 2024
Een nieuwe klasse kankermedicijnen, genaamd EZH2-remmers, kan de werking van sommige kankerimmunotherapieën aanzienlijk verbeteren, zo blijkt uit een preklinisch onderzoek onder leiding van lymfoomonderzoekers van Weill Cornell Medicine.
De remmers richten zich op het EZH2-enzym, waarvan de activiteit in tumorcellen nu wordt erkend als een belangrijke factor in veel kankers. De studie, gepubliceerd op 5 december in Cancer Cell, vond dat EZH2-remming gecombineerd met T-cel-gebaseerde immunotherapie beter werkte bij het verkleinen van non-Hodgkin B-cellymfomen dan immunotherapie alleen.
"Deze bemoedigende preklinische resultaten hebben ons ertoe aangezet om pilotstudies te starten met een EZH2-remmer in combinatie met immunotherapie bij lymfoompatiënten", aldus hoofdauteur Dr. Wendy Béguelin, John P. Leonard, MD/Gwirtzman Family Research Scholar in Lymphoma en universitair docent farmacologie in de geneeskunde aan Weill Cornell Medicine.
De eerste auteur van de studie is Dr. Yusuke Isshiki, een postdoctoraal onderzoeker in de laboratoria van Dr. Béguelin en Dr. Ari Melnick, de Laurel Gebroe Family Professor of Hematology/Oncology bij Weill Cornell Medicine.
Op T-cellen gebaseerde immunotherapieën, waaronder gemanipuleerde antikanker T-cellen genaamd CAR-T-cellen, zijn effectief gebleken bij het verminderen of elimineren van tekenen van kanker bij sommige patiënten met lymfomen en andere bloedmaligniteiten. In de meeste gevallen keren de tekenen van kanker echter uiteindelijk terug.
Deze studie stelde voor dat het remmen van EZH2 de potentie en duurzaamheid van deze immunotherapieën zou kunnen helpen verbeteren. EZH2 is een enzym dat normaal gesproken helpt bij het programmeren van celgedrag door de expressie van specifieke genen te controleren. Mutaties in het EZH2-gen, waardoor het enzym actiever wordt, worden nu erkend als veelvoorkomende kenmerken van lymfomen, en het remmen van dit enzym is gunstig gebleken voor lymfoompatiënten, zelfs wanneer ze niet-mutant EZH2 hebben.
In 2020 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration een EZH2-remmer goed, genaamd tazemetostat, voor gebruik bij patiënten met folliculair lymfoom dat is teruggevallen of niet heeft gereageerd op standaardbehandelingen. Een tweede EZH2-remmer, valemetostat, werd in 2022 in Japan goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met teruggevallen of refractaire volwassen T-celleukemie/lymfoom.
Onderzoek van Dr. Béguelin en anderen heeft aangetoond dat EZH2-activiteit lymfoomcellen minder zichtbaar maakt voor het immuunsysteem en over het algemeen helpt bij het creëren van een immunosuppressieve omgeving rond lymfomen. EZH2-remming zou deze immunosuppressie omkeren en de activiteiten van de eigen antikanker-T-cellen van patiënten en T-celimmunotherapieën versterken.
Geschikte preklinische diermodellen om deze hypothese te testen waren niet beschikbaar, dus begonnen Dr. Béguelin en haar collega's met het ontwikkelen van een nieuw muizenmodel voor folliculair lymfoom en een tumorlijn voor het meer voorkomende en agressieve diffuse grote B-cellymfoom. De onderzoekers gaven vervolgens gedetailleerde veranderingen in deze lymfomen tijdens de behandeling met EZH2-remmers en/of twee op T-cellen gebaseerde immunotherapieën -- een CAR-T-celtherapie en de andere een "bispecifieke antilichaam"-therapie die lymfoomcellen bindt aan de eigen T-cellen van de patiënt.
De resultaten toonden aan dat EZH2-remming op zichzelf de vernietiging van lymfoomcellen door T-cellen verbeterde en dat voorbehandeling met een EZH2-remmer de effectiviteit van T-celimmunotherapieën tegen deze lymfomen aanzienlijk kon verbeteren. In één experiment zorgde behandeling met tazemetostat plus CAR-T-cellen ervoor dat 100% van de muizen de studieperiode van 40 dagen en langer overleefde, terwijl de meesten binnen 11 dagen stierven na dezelfde dosis CAR-T-behandeling alleen. Resultaten voor valemetostat plus CAR-T-behandeling waren vergelijkbaar. EZH2-remming gecombineerd met bispecifieke antilichaambehandeling verhoogde de overleving ook aanzienlijk ten opzichte van bispecifieke antilichaambehandeling alleen.
De onderzoekers ontdekten dat EZH2-remming de effecten van deze immunotherapieën niet alleen versterkte door lymfoomcellen zichtbaarder voor hen te maken, maar ook door meerdere andere mechanismen, waaronder vermindering van immunosuppressieve regulerende T-cellen en herprogrammering van antikanker-T-cellen op een manier die hun activiteit duurzamer maakt.
Naast hun werk op basis van klinische proeven blijven de onderzoekers bestuderen hoe EZH2-remming antikanker-T-cellen stimuleert, en dit onderzoek zou ooit nauwkeurigere therapeutische doelen kunnen opleveren, aldus Dr. Béguelin, die ook lid is van het Sandra and Edward Meyer Cancer Center bij Weill Cornell Medicine.
https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241205142530.htm