Dit onderzoek is inmiddels gesloten voor deelname. Indien er informatie beschikbaar is over onderzoeksresultaten, dan wordt dit getoond onder het kopje 'onderzoeksresultaten'.
Doel onderzoek
In dit onderzoek wordt het nieuwe middel ABL001 onderzocht. ABL001 is door de Nederlandse overheid nog niet geregistreerd als geneesmiddel. Artsen mogen het middel nog niet voorschrijven. Hiervoor is eerst onderzoek bij patiënten nodig. Deze studie onderzoekt:
- Of het middel ABL001 veilig en effectief is bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Er wordt gezocht naar de hoogste dosering die veilig aan patiënten met CML en ALL gegeven kan worden.
- Het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam: hoe snel komt het middel na inname in het bloed en hoe snel verdwijnt het weer?
Onderzoeksresultaten
Conclusies: Op basis van de BLRM-modellering, de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid, werden de RDE (Recommended Dose for Expansion)/RP2D (Recommended Phase 2 Dose) als volgt bepaald:
- Bij patiënten met CML-CP (Chronic Phase)/-AP (Accelerated Phase) behandeld met asciminib als alleenstaand middel, werd asciminib 40 mg tweemaal daags bepaald als de RDE/RP2D bij patiënten met CML-CP/-AP zonder de T315I-mutatie, en 200 mg tweemaal daag bij patiënten met CML-CP/-AP met de T315I-mutatie.
- Bij patiënten met CML-CP/-AP behandeld met asciminib in combinatie met nilotinib, werd asciminib 40 mg tweemaal daags + nilotinib 300 mg tweemaal daags bepaald als de RDE.
- Bij patiënten met CML-CP/-AP behandeld met asciminib in combinatie met imatinib, werden de asciminib doseringen van 40 mg en 60 mg dagelijks + 400 mg imatinib dagelijks geïdentificeerd als RP2D's. Beide doseringsniveaus worden geëvalueerd in de fase II-studie.
- Bij patiënten met CML-CP/-AP behandeld met asciminib in combinatie met dasatinib, werd asciminib 80 mg dagelijks + dasatinib 100 mg dagelijks bepaald als de RDE.
- Bij patiënten met CML-BP (Blast Phase) of Ph+ ALL (Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia) is de RDE niet bepaald en vanwege de schaarse antileukemische activiteit waargenomen bij de geteste doseringen, en dit cohort werd niet verder onderzocht.
- Bij patiënten met CML-CP/-AP werd asciminib als alleenstaand middel na enkele of meerdere doses snel geabsorbeerd met een Tmax (hoe lang het duurt na inname van het middel voordat de maximale concentratie van het middel in het bloed bereikt is) van 2-3 uur, en was onafhankelijk van de dosis. De blootstelling aan asciminib nam iets meer dan evenredig toe voor tweedagelijkse-doses en er was een dosisproportionele toename voor dagelijkse doseringen.
- Er was geen duidelijk verschil in farmacokinetiek tussen de patiënten met CML-CP met de T315I-mutatie vergeleken met de patiënten zonder de T315I-mutatie.
- Vergeleken met asciminib als alleenstaand middel, leek de blootstelling aan asciminib in combinatie met nilotinib of imatinib matig te zijn verhoogd. Dasatinib had geen duidelijk effect op de farmacokinetiek (de opname, verdeling, verwerking en uitscheiding van een medicijn) van asciminib 40 mg tweemaal daags en bij 80 mg dagelijks was de Cmax (maximale concentratie asciminib in het bloed) 1,2 tot 1,4-voud hoger vergeleken met de monotherapie. Er was geen relevant verschil in blootstelling aan nilotinib, imatinib en dasatinib tussen de verschillende doseergroepen.
- Over het algemeen werd asciminib als alleenstaand middel goed verdragen en waren de gemelde bijwerkingen beheersbaar met dosisaanpassingen of -onderbrekingen, medicatie voor symptoombestrijding van de bijwerkingen of andere ondersteunende therapie. Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar voor alle geteste doses en regimes.
- Over het algemeen toonden patiënten met CML-CP met de T315I-mutatie een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als dat van alle CML-CP/-AP-patiënten behandeld met 200 mg tweemaal dagelijks in Arm 1.
- Over het algemeen was de veiligheid van asciminib in combinatie met nilotinib of imatinib of dasatinib vergelijkbaar tussen de verschillende behandelingsgroepen en was vergelijkbaar met de veiligheid van de individuele middelen.
- Asciminib als alleenstaand middel bleek effectief te zijn in het bereiken van optimale ziektecontrole met langdurige MMR (major molecular response) bij de meeste patiënten met CML-CP/-AP of zelfs tot een dieper niveau van respons. Verder toonde asciminib klinisch betekenisvolle anti-leukemische activiteit bij patiënten met CML-CP met de T315I-mutatie die werden behandeld met 200 mg tweemaal daags (RDE) ongeacht eerdere behandeling met ponatinib.
- De gegevens uit de studie ondersteunen het gebruik van asciminib als een therapeutische behandelingsoptie die effectief en veilig is voor zwaar voorbehandelde patiënten met CML, inclusief degenen met de T315I-mutatie. Deze populaties vertegenwoordigen patiënten met een hoge onvervulde medische waarbij er behoefte is aan alternatieve behandelingen.
Behandeling
Eerst wordt een vooronderzoek (screening) gedaan om te onderzoeken of patiënten in aanmerking komen voor de studie. Deze periode duurt maximaal 2 weken.
Patiënten die kunnen deelnemen aan het onderzoek, doen mee aan deel 1 of deel 2 van het onderzoek. Binnen het onderzoek zijn vijf verschillende onderzoeksgroepen. De vijf onderzoeksgroepen zijn:
- Groep 1: patiënten met Ph+ALL
- Groep 2: patiënten met CML in chronische fase (CP) of in acceleratie fase (AP) die worden behandeld met ABL001 in combinatie met nilotinib
- Groep 3: patiënten met CML in chronisch fase (CP) of in acceleratie fase (AP) die worden behandeld met ABL001 in combinatie met imatinib
- Groep 4: patiënten met CML in chronische fase (CP) of in acceleratie fase (AP) die worden behandeld met ABL001 in combinatie met dasatinib
- Groep 5: patiënten met CML die in de blasten fase (BP) verkeren.
Het moment van deelname aan de studie bepaald of de patiënt deelneemt aan deel 1 of deel 2 van het onderzoek. Vervolgens wordt bepaald in welke onderzoeksgroep de patiënt gaat deelnemen.
In deel 1 wordt de beste dosering van het onderzoeksmiddel of middelen stapsgewijs onderzocht.
In deel 2 worden patiënten behandeld met de best geschikte dosering.
Toelichting
- ABL001, nilotinib, imatinib en dasatinib zitten in capsules en/of tabletten die via de mond worden ingenomen.
- Het onderzoeksmiddel/middelen wordt/worden toegediend in kuren van 4 weken.
De behandeling wordt gestopt als
- De behandelend arts vindt dat de gevaren voor de patiënt, bijvoorbeeld door bijwerkingen, groter zijn dan de mogelijke voordelen.
- De patiënt zelf besluit te stoppen.
Bijwerkingen
Iedere behandeling kan bijwerkingen hebben. Het middel ABL001 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Tijdens onderzoek met dieren werden de volgende bijwerkingen waargenomen:
- ontsteking van de darm, de lever en de alvleesklier (buikpijn, koorts, eetlustverlies)
- gevoeligheid voor de zon (huidirritatie, verbranding)
Extra belasting voor patiënt
- Deelnemende patiënten komen vaker voor controle naar het ziekenhuis en de controlebezoeken duren langer.
- Er wordt vaker en meer bloed geprikt.
Onderzoeksgegevens
Wetenschappelijke titel
A phase I, multicenter, open-label study of oral ABL001 in patients with chronic myelogenous leukemia or Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic Leukemia.
Kankersoort
- chronische myeloïde leukemie
- acute lymfatische leukemie
Fase trial
I
Maximaal aantal patiënten
330
Initiatiefnemers
Novartis Pharma B.V.
Goedkeuring
Het onderzoek naar deze nieuwe behandeling is getoetst door een erkende medisch-ethische toetsingscommissie. Deze heeft geoordeeld dat het verantwoord is om de medewerking van patiënten te vragen. Voor meer informatie zie: CCMO.
Vermelding in trialregister:
Meer informatie
Nederlandse titel
Fase I multicenter open-label onderzoek met via de mond toegediend ABL001 bij patiënten met chronische myeloïde leukemie of Philadelphia chromosoompositieve acute lymfatische leukemie (CABL001X2101).
Datum laatste controle
09-08-2021