Erfelijke aanleg bij VHL

VHL is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een aangeboren genetische afwijking. Zo’n afwijking in een gen heet een mutatie. De oorzaak van VHL is een mutatie van het VHL-gen. Dit gen bevindt zich op chromosoom 3.

VHL-gen

DNA-onderzoek toont met de huidige technieken in vrijwel alle VHL-families een erfelijke verandering in het VHL-gen aan. Het VHL-gen zorgt er normaal gesproken voor dat cellen zich niet ongeremd kunnen delen. Het zorgt er dus eigenlijk voor dat er geen gezwellen kunnen ontstaan. Daarom wordt het VHL-gen ook wel een tumor-suppressorgen genoemd: een gezwel onderdrukkend gen.

Het VHL-gen maakt het VHL-eiwit. Dit eiwit is normaal gesproken betrokken bij het op peil houden van het zuurstofgehalte in de cel. Als dit mechanisme niet meer werkt, denkt het lichaam dat er zuurstofgebrek heerst en reageert hierop door het aanmaken van bloedvaten. Als er meer bloedvaten zijn, kunnen de weefsels namelijk beter door het bloed van zuurstof voorzien worden. Dit verklaart het ontstaan van vaatrijke tumoren bij VHL-patiënten, zoals hemangioblastomen en niercelcarcinomen.

Aanleg voor VHL

Mensen met aanleg voor VHL hebben bij hun geboorte al 1 beschadigd VHL-gen van 1 van hun ouders geërfd. Maar op dat moment houdt het gezonde VHL-gen op het andere chromosoom de groei van tumoren tegen. Omdat er bij iedereen in de loop van het leven schade aan de genen optreedt, is het risico groot dat bij deze mensen ook het andere VHL-gen, op het andere chromosoom, verandert. De kans op zo’n tweede mutatie is ruim 90%. Vanaf dat moment kunnen er tumoren ontstaan. Iemand met aanleg voor VHL heeft dus een kans van 90% dat hij een uiting van deze aandoening krijgt.
Op dit moment zijn er honderden mutaties in het VHL-gen bekend. Al die mutaties kunnen VHL veroorzaken. Bij enkele mutaties lijkt het er op dat zich een minder ernstige vorm van VHL ontwikkelt. Soms zullen in een familie dan alleen feochromocytomen ontstaan. Terwijl in een familie met een andere mutatie van het VHL-gen ook hemangioblastomen en nierceltumoren voorkomen. 

Overerving

Mensen met een erfelijke aanleg voor VHL kunnen die aanleg doorgeven aan hun kinderen. Elk kind heeft 50% kans om de aanleg te erven. De kans om de aanleg niet te erven is dus ook 50%. Mensen die de aanleg niet hebben, kunnen deze ook niet doorgeven aan hun kinderen. Zijzelf, en hun eventuele kinderen, hebben geen verhoogd risico op VHL.
We noemen zo’n patroon van overerving autosomaal dominant:

• autosomaal: niet geslachtsgebonden, mannen en vrouwen kunnen het allebei doorgeven

• dominant: het hebben van 1 veranderd gen is voldoende om de aanleg (een verhoogde kans op de aandoening VHL) te hebben

Spontane genmutatie

Bij 20% ontstaat VHL zonder dat 1 van de ouders aanleg heeft. Ook dan is een verandering in het VHL-gen de oorzaak. Die verandering gebeurt in 1 eicel of in 1 zaadcel, of vlak na de bevruchting. In dat geval spreekt men van een spontane genmutatie. Het kind heeft dan deze genmutatie in al zijn cellen en vanaf dat moment is de mutatie overerfbaar.