Opties bij castratieresistent prostaatcarcinoom

Tmc over deze informatie
Met grote regelmaat verschijnen in de diverse media artikelen over nieuwe therapieën die ingezet kunnen worden als de prostaatkanker tumor niet meer reageert op de huidige hormoontherapieën met LH-RH remmers en anti-androgenen. Om in dit speelveld van ontwikkelingen en trials enig overzicht te krijgen ging de ProstaatKankerStichting op bezoek bij Professor Dr. Ronald de Wit. Hij is hoogleraar experimentele systeemtherapie van urogenitale tumoren aan de Erasmus Universiteit te Rotterdam en als internist-oncoloog werkzaam in de Dr, Daniel den Hoed Kliniek, onderdeel van het Erasmus Medisch Centrum. Wij vroegen hem naar de huidige stand van zaken in deze ontwikkelingen.

Bij het prostaatcarcinoom wordt in het geval van uitgezaaide ziekte de behandeling al 50 jaar gedomineerd door de chirurgische of medicamenteuze castratie. De groei van prostaatkanker wordt aangestuurd door androgenen (testosteron). Het krachtig verlagen van testosteron door een chirurgische of medicamenteuze castratie blijkt bij verreweg de meeste mannen een erg effectieve behandeling om uitzaaiingen terug te dringen en pijnklachten van bot-uitzaaiingen te verlichten. Helaas is het effect van castratie echter maar beperkt tot gemiddeld 1,5 jaar.

Tot 2004 was er geen behandeling waarvan kon worden aangenomen dat het de overleving van patiënten met zogenaamd castratieresistent prostaatcarcinoom duidelijk verlengde. Twee vergelijkende studies hadden wel aangetoond dat mitoxantrone plus prednison in vergelijking met prednison alleen wel vaker (bij 1 op de 3 patiënten) resulteerde in een daling van het PSA en pijnverlichting van bot-metastasen, maar de studies waren te klein van opzet om een effect op overleving aan te kunnen tonen. De mediane overleving van de patiënten in beide studies bedroeg slechts 12 maanden.

In veel landen is jarenlang mitoxantrone-prednison een gebruikelijke behandeling geweest bij prostaatkanker met pijnlijke bot-uitzaaiingen. Tegelijkertijd met de mitoxantrone studies (90'er jaren) werden fase 2 studies verricht met de taxanen; paclitaxel (vroeger ook bekend onder de merknaam Taxol) en docetaxel (Taxotere). Hierbij werden hogere responspercentages vastgesteld dan bij de mitoxantronestudies en bij enkele onderzoekingen leek de behaalde mediane overleving van 17 tot wel 23 maanden gunstiger dan de 12 maanden bekend uit de mitoxantrone studies.

Deze gunstige aanwijzingen hebben aanleiding gegeven in 1998 te starten met een grote vergelijkende fase 3 studie (studie TAX327), waarin docetaxel eens per 3 weken en docetaxel wekelijks werden vergeleken met de standaard behandeling mitoxantrone, eens per 3 weken. Alle 3 de studiearmen bevatten tevens prednison en de behandelduur betrof 30 weken. Dit was een studie bij 1.006 patiënten, met als doel het vaststellen van een verbetering van de overleving. 

Deze studie werd gecoördineerd vanuit het Princess Margaret Hospital, Toronto voor de Canadese centra , het Johns Hopkins University Hospital, Baltimore (VS) voor de deelnemende Amerikaanse ziekenhuizen en het Erasmus MC als coördinerend centrum voor de deelnemende centra uit West- en Oost-Europese landen.

Destijds was het “breaking news” toen bleek dat de behandeling met docetaxel eens per 3 weken inderdaad resulteerde in een significant overlevingsvoordeel. Het overlevingsvoordeel betrof in de definitieve analyse 2,9 maanden ten opzichte van mitoxantrone. Het wekelijkse schema was niet duidelijk superieur en leidde evenmin tot minder bijwerkingen.

Het interpreteren van een dergelijk overlevingsvoordeel heeft helaas langere tijd tot misverstanden geleid , zowel bij patiënten, alsook bij professionals. In een vergelijkende studie wordt een nieuwe behandeling vergeleken met de standaardbehandeling op dat moment, dus niet ten opzichte van helemaal geen behandeling. In studie TAX327 gaat het derhalve om een overlevingsvoordeel van 2,9 maanden ten opzichte van een bestaande andere actieve behandeling, namelijk mitoxantrone. Bovendien wordt het uiteindelijke verschil sterk beïnvloed zodra patiënten in de controlegroep (mitoxantrone) later alsnog de nieuwe meer effectieve behandelingsvorm krijgen. In studie TAX 327 bleek maar liefst 1 van elke 3 patiënten in de mitoxantronegroep later alsnog docetaxel te hebben gekregen.

Een dergelijke cross-over tussen behandelarmen, waarbij patiënten in de controlegroep op enig moment alsnog de verwachte meer actieve behandeling krijgen, verkleint het uiteindelijke overlevingsverschil of kan een overlevingsverschil zelfs geheel teniet doen. De vastgestelde overlevingsverbetering van 2,9 maanden is daarom een heel robuuste uitkomst en mag nooit gelezen worden als het te behalen voordeel voor individuele patiënten die een afweging maken wel of niet met chemotherapie te worden behandeld. 

Bovendien bleek deze oudere patiëntengroep de behandeling met docetaxel eens per 3 weken goed te verdragen; de kans op complicaties, zoals ziekenhuisopname wegens koorts tijdens neutropenie was minder dan 3% en de kans op sterfte door de behandeling was minder dan 1 %. Het risico op ernstige toxiciteit en sterfte is dus maar erg gering en de mogelijke overlevingswinst ten opzichte van afzien van een behandeling met chemotherapie kan 3, maar evengoed 6, 12 maanden of langer bedragen. 

Bovendien is inmiddels steeds duidelijker hoe de kansen op overlevingswinst vroegtijdig kunnen worden ingeschat. Na 12 weken behandelen (na 4 kuren docetaxel ) kan aan de hand van de mate van PSA-daling en eventuele pijnverbetering een goede inschatting worden gemaakt of voortzetting zinvol is. Bij twijfel, en/of als bijwerkingen van de behandeling tegenvallen kan de patiënt samen met zijn arts besluiten met de kuren te stoppen. Geen enkele patiënt hoeft 8 of 10 kuren door te gaan, zodra duidelijk wordt dat het te behalen voordeel waarschijnlijk beperkt is. 

Bij latere analyses is ook onderzocht of bepaalde patiëntengroepen meer of juist minder overlevingsvoordeel van de behandeling met docetaxel hadden. Daarbij bleek dat alle onderzochte groepen, oudere patiënten ten opzichte van jongere patiënten, betere of minder goede conditie, pijn of geen pijn ten tijde van start van de behandeling met chemotherapie, een vergelijkbaar overlevingsvoordeel hadden op docetaxel (16). Er is dan ook geen groep waarbij de behandeling met docetaxel minder of niet aangewezen is. 

Er zijn ook prognostische factoren vastgesteld die mogelijk maken bij een individuele patiënt die op dat moment nog geen pijnklachten heeft te bepalen of er factoren zijn die samenhangen met een wellicht kortere overlevingsverwachting (bv. nieuwe uitzaaiingen zichtbaar op een botscan en beginnende bloedarmoede) en die uitstel van chemotherapie minder wenselijk maken, dan wel gunstige factoren die meer wijzen in de richting van een meer sluimerend ziektebeloop, hetgeen rechtvaardigt nog enkele maanden afwachtend te blijven en dan opnieuw de parameters te beoordelen.

Nieuwe ontwikkelingen bij castratie-resistent prostaatcarcinoom

Allereerst is van belang vast te stellen dat Nederland een absolute topplaats heeft bij klinisch wetenschappelijk prostaatkankeronderzoek. Sinds de sleutelpositie van het ErasmusMC bij de uitvoering van de TAX 327 en vervolgstudies, worden het ErasmusMC/ Daniel den Hoed Kliniek, evenals enkele andere universitaire centra in Nederland en enkele grote regionale ziekenhuizen nauw betrokken bij studies die wezenlijk kans maken bij te dragen aan nieuwe inzichten en verbeteringen.

Uiteraard is het onmogelijk om aan elk lopend onderzoek deel te nemen, maar Nederlandse centra lopen vanwege hun expertise voorop in de race en kunnen gericht de beste keuzes maken. Een studie die in een buurland loopt en niet in Nederland is dan ook wellicht niet de wetenschappelijk meest onderbouwde en beste keuze en het is raadzaam om in Nederland eerst goed te informeren bij de behandelend arts en/of bij specialisten uit een van de academische centra. 

Niet alles wat in het buitenland loopt is per definitie beter dan hetgeen in Nederland beschikbaar is en dat geldt al helemaal voor experimentele behandelingen die niet in Nederland plaatsvinden en door zorgverzekeraars niet worden vergoed! Patiënten die dit soort behandelingen in het buitenland gaan halen raad ik met klem deze instellingen te vragen naar de gepubliceerde resultaten van hun behandelingen als best haalbare proeve van wetenschappelijke bekwaamheid 

Wat zijn bij prostaatcarcinoom nu de nieuwe richtingen? Uiteraard het combineren van docetaxel met andere nieuwe middelen met de bedoeling de overleving op chemotherapie verder te verbeteren.

Er zijn inmiddels meerdere vergelijkende studies uitgevoerd, in Nederland is de afgelopen jaren een onderzoek uitgevoerd (de NEPRO studie) waarbij toevoeging van het bisfosfonaat risedroninezuur aan docetaxel werd onderzocht. Deze studie is sinds april 2010 gestopt voor inclusie nadat de benodigde 590 patiënten zijn ingesloten. De uitkomsten worden verwacht in 2011.

Nieuw onderzoek: docetaxel +/- lenalidomide, fase 3 studie 

Inmiddels is in 14 ziekenhuizen in Nederland van start gegaan een grote vergelijkende studie waarbij de toevoeging van lenalidomide aan docetaxel wordt onderzocht. Lenalidomide heeft remmende invloed op vaatnieuwvorming bij kanker en ook een gunstige invloed op het immuunsysteem. Dit is net als de TAX327 weer een trans-Atlantische studie waarbij het ErasmusMC samen met 2 andere Europese ziekenhuizen coördineert voor alle deelnemende Europese ziekenhuizen. Patiënten kunnen bij hun arts of patiëntenvereniging informeren waar de studie al open is voor deelname.

Behandelopties na docetaxel

Bij het merendeel van de patiënten begint het PSA weer langzaam te stijgen enkele maanden na beëindiging van de behandeling met chemotherapie. Indien deze stijging een half jaar of langer uitblijft zou opnieuw een behandeling met docetaxel kunnen worden overwogen. Indien dit korter is zal een nieuwe start met dezelfde chemotherapie doorgaans niet zinvol zijn. 

Van belang is echter dat het maar de vraag is of bij de allereerste stijging van het PSA kort na een serie chemotherapie alweer direct een volgende behandeling is aangewezen, omdat er doorgaans vele maanden zitten tussen PSA stijging en te optreden van klinische verschijnselen van de ziekte. Ook hier is raadzaam factoren als snelheid van PSA-stijging, andere bloedwaarden en (bot) scans mee te laten wegen in de beslissing wel of nog niet te starten met een nieuwe behandeling. 

Huidig onderzoek in Nederland dat zich bij uitstek richtte op patiënten bij wie het PSA na docetaxelchemotherapie weer gaat stijgen en nog geen of weinig klachten hebben was de MDV3100 studie. MDV3100 is een pure androgeenreceptorantagonist. Het blijkt dat prostaatkanker zich weliswaar vroeg of laat onttrekt aan het effect van castratie, maar wel gevoelig blijft voor de kleine hoeveelheid testosteron die door de bijnieren wordt gemaakt. MDV3100 blokkeert veel krachtiger dan de thans beschikbare androgeenreceptorantagonisten dit effect van testosteron. De MDV3100 studie was ook weer een trans-Atlantische studie waaraan enkele Nederlandse ziekenhuizen deelnamen. 

Er zijn ook studies verricht met middelen waarbij de aanmaak van testosteron door de bijnieren zelf wordt geblokkeerd, zoals abiraterone. Studies met abiraterone zijn uitgevoerd zowel bij patiëntengroepen na eerdere docetaxel, als voorafgaande aan docetaxelchemotherapie.

De voorlopige uitkomsten van het onderzoek met abiraterone na docetaxel bevattende chemotherapie is zeer recent bij een congres in Milaan naar buiten gebracht. Met abiraterone bleken patiënten enkele maanden langer te leven dan in de controlegroep die met alleen prednison was behandeld . Voor abiraterone wordt nu registratie aangevraagd en het zal nog wel een jaar of langer duren voordat het middel is geregistreerd en in Nederland ook vergoed. Uitkomsten van de studie met abiraterone voorafgaande aan chemotherapie worden pas in 2012 verwacht. Abiraterone is thans dus niet beschikbaar. 

TAK 700 is echter eveneens een middel dat de aanmaak van testosteron in de bijnieren blokkeert. Gelukkig gaat een aantal Nederlandse ziekenhuizen deelnemen aan de nieuwe studies met TAK700; ook hier net als bij abiraterone zowel bij patiënten met hernieuwde ziekteactiviteit na eerdere docetaxel chemotherapie, als bij een patiëntengroep die nog niet is behandeld met docetaxel en bij wie er geen dringende reden is om snel met chemotherapie te starten. In dat geval (de fase tussen het vaststellen van stijgend PSA na castratie en het moment waarop chemotherapie is aangewezen is deelname aan een hormoonstudie zoals TAK700 versus placebo te overwegen. De TAK700 prechemotherapiestudie zal naar verwachting het eerste kwartaal van 2011 van start gaan in enkele academische ziekenhuizen en ook weer worden gecoördineerd vanuit de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC.

Is er een plaats voor Immunotherapie?

Sipuleucel is een nieuwe behandeling waarbij het eigen afweersysteem van de patiënt wordt ingezet om de prostaatkanker te bestrijden. Hier zijn wel wetenschappelijke resultaten bekend en op basis hiervan is de methode beschikbaar in de USA . Het is in Europa echter nog niet geregistreerd. Er is bij een aantal deskundigen twijfel over de werkelijke waarde van de behandeling; niet verklaard is immers waarom patiënten in de sipuleucel T groep wel langer leefden dan de controlegroep, maar er verder geen enkel teken was van baat bij deze behandeling ( zoals daling van het PSA of verlenging van de progressievrije overleving).

Een belangrijke vraag is of het verschil in overleving komt door de sipuleucel T behandeling of door de opvolgende chemotherapie. Evenmin is duidelijk of nu de patiënten die werden behandeld met sipuleucel T langer leefden, of juist de patiënten in de controlegroep onverwacht slechter overleefden dan verwacht en of wellicht in deze groep door toeval bij de verdeling in 2 groepen meer patiënten terecht waren gekomen met ongunstige prognostische factoren, of dat de bewerking van de immuuncellen (die ook plaatsvond bij de patiënten in de controlegroep, maar dan zonder sipuleucel T) een ongunstig effect had op de weerstand van de patiënten tegen hun kanker.

Chemotherapieopties na docetaxel

Zoals genoemd is bij sommige patiënten die goed gerespondeerd hebben op docetaxel een tweede serie kuren te overwegen. Indien docetaxel tot bijwerkingen heeft geleid waardoor herbehandeling niet wenselijk is kan mitoxatrone nog worden overwogen. Bij patiënten bij wie docetaxel niet goed heeft gewerkt is een behandeling met mitoxantrone maar zelden zinvol. Satraplatin leek aanvankelijk een effectief middel, maar bleek in de vergelijkende studie geen enkel overlevingsvoordeel te halen. Cabazitaxel, een nieuw taxaan is wel effectief gebleken, blijkens een 2,4 maanden overlevingsvoordeel ten opzichte van mitoxantrone (na docetaxel chemotherapie).

Cabazitaxel is thans nog niet voor verder onderzoek beschikbaar, het registratietraject en vervolgens toelating op de Nederlandse markt zal naar verwachting tot eind 2011 duren. Cabazitaxel heeft meer bijwerkingen dan de oudere taxenen; met name meer weerstandsvermindering, vermoeidheid en diarree. Er wordt wel gewerkt aan het opzetten van een nieuwe studie door Nederlandse onderzoekers, waarbij het onderzoek zich zou gaan richten op het meten van bloedspiegels van het middel na toediening, relatie tussen dosis/gemeten bloed spiegels en de bijwerkingen en de medicamenteuze beïnvloeding van met name de diarree. Het lijkt erop dat dit onderzoek , wat in eerste instantie in het ErasmusMC van start zal gaan al in het voorjaar van 2011 kan beginnen.

Second opinions

De uroloog is de specialist die van oudsher de hormonale behandeling coördineert. Op het moment dat er een keuze moet worden gemaakt voor al dan niet behandelen met docetaxel chemotherapie komt de internist-oncoloog in beeld, dit is de specialist die chemotherapie toedient bij alle vormen kanker, dus niet alleen urologische tumoren, maar bijvoorbeeld ook borst-, eierstok- en darmkanker. In principe worden alle patiënten in het eigen ziekenhuis zeer regelmatig multidisciplinair (alle specialisten betrokken bij de behandeling van kanker samen) besproken, vaak ook in aanwezigheid van deskundigen uit een van de academische ziekenhuizen.

Op het moment dat een patiënt aarzelt over een voorgestelde behandeling, of juist een afgeraden behandeling, kan hij vragen of dit overleg heeft plaatsgevonden en desgewenst ook aangeven eens met de oncoloog te willen spreken. Uiteraard kan ook de wens rijzen eens met een oncoloog met bijzondere aandacht voor urologische kankers in een centrum te spreken, met name als er aarzeling is over de voorgestelde weg of als een patiënt wil weten of er wellicht voor hem ook behandelingen in onderzoeksverband met nieuwe middelen mogelijk zijn.

Patiënten kunnen zelf hun arts vragen een dergelijke verwijzing te realiseren, uiteraard kan een patiënt dit zelf ook, maar dan is wel belangrijk dat voorafgaande, of tenminste tijdens het gesprek, er een goede overdracht van medische gegevens is (brieven, operatieverslagen, histologie (PA) verslagen, lab-uitslagen en gegevens over de behandeling tot dusver. De meeste academische ziekenhuizen hebben ook websites waarop veel te lezen is van wat er gaande is en bij welke specialisten een patiënt terecht kan voor een second opinion of overname van een behandeling.
Type artikel
Auteur Prof. Dr. Ronald de Wit, internist-oncoloog in de Dr Daniel den Hoed Kliniek
Uitgever ProstaatkankerStichting
Tijdschrift Magazine Prostaatkanker
Uitgifte 15 december 2010